靶向tau:阿尔茨海默病背后的另一种蛋白质
发布时间:2023-04-03 18:27:03 编辑: 来源:
大多数正在开发的阿尔茨海默氏症药物都针对β-淀粉样蛋白,但可能需要靶向另一种称为tau的蛋白质。
十一月,研究人员报告说,Lecanemab药物减缓了阿尔茨海默病的进展。效果不大,但它引起了巨大的兴奋,因为这是第一次药物可以影响这种无情的,不治之症的进程。
该药物lecanemab是一种制造的抗体,有助于清除一种称为β-淀粉样蛋白的异常蛋白质,该蛋白质在脑细胞周围形成称为淀粉样斑块的不溶性团块。人们认为淀粉样蛋白启动并维持脑细胞的破坏,导致认知能力下降并最终痴呆折磨阿尔茨海默氏症患者。
但许多研究人员认为,要使任何治疗对阿尔茨海默氏症的病程产生重大影响,他们还必须针对第二种蛋白质,迄今为止,这种蛋白质尚未像β-淀粉样蛋白(一种称为tau的蛋白质)那样受到关注。
“淀粉样蛋白斑块开始疾病级联,所以试图消除它们是有意义的,但它是tau杀死细胞,”华盛顿大学医学院老年学和老年医学系医学教授Brian Kraemer说。
Kraemer专门研究由tau引起的神经退行性疾病,称为tauopathies。其中包括一长串无法治愈的神经退行性疾病。在某些患者中,tau蛋白异常似乎是该疾病的主要原因。这些被称为纯tauopathies。它们包括额颞叶变性、进行性核上性麻痹和皮克病。另一方面,阿尔茨海默氏症被称为混合性tau病,因为β-淀粉样蛋白起作用。
Tau与“哇”押韵,稳定细胞内的关键结构,称为微管。这些结构充当细胞的内部骨架,并充当细胞将材料从一个地方穿梭到另一个地方的管道。
在阿尔茨海默病和其他tau病中,tau是有缺陷的。它从微管中分离并在称为神经原纤维缠结的细胞内形成不溶性聚集体。微管的分解和神经原纤维缠结的积累会破坏脑细胞的功能,最终导致细胞死亡。
“如果我们要针对阿尔茨海默病中的任何一件事,我们可能应该针对tau,”Kraemer说。“这与认知功能障碍的下降最密切相关。你想摆脱淀粉样蛋白,但你真正想要的是保留认知。这需要瞄准tau。
在26月<>日发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇文章中,Kraemer和他的团队和主要作者Randall Eck,威斯康星大学神经科学研究生课程的学生,报告了一种蛋白质的鉴定,这种蛋白质似乎对形成异常的tau集合至关重要。科学家们表明,通过阻断蛋白质生产所需的基因,可以防止tau在动物模型中的积累。
这种蛋白质被称为斑点型POZ蛋白(SPOP)。这个名字指的是它是如何在细胞的斑点状隔室中发现的,并且含有一种称为POZ结构域的特定氨基酸片段。这是Kraemer和他的同事与tauopathes相关的几种蛋白质之一。另一种蛋白质,称为SUT-2,用于抑制tauopathy-2,正在探索其治疗潜力。
蛋白质在涉及tau的疾病中所起的确切作用尚不清楚。但它似乎参与了细胞处理和消除有缺陷的蛋白质的基本过程。研究结果表明,如果可以开发抑制这种蛋白质作用的药物,则有可能治疗阿尔茨海默病和其他tau病。
为了鉴定这些关键的调节蛋白,Kraemer和他的同事使用了他的实验室二十年前创建的动物模型。该模型是一种小蠕虫的基因工程版本,通常在土壤中发现,称为秀丽隐杆线虫,简称秀丽隐杆线虫。秀丽隐杆线虫的寿命只有大约三周,因此它是研究基因突变如何影响生物体在其整个生命周期中的生长、发育和功能的理想选择。
为了创建模型,Kraemer和他的团队将tau蛋白的人类基因引入蛔虫中。
在他们的实验中,科学家们已经证明,改变的蠕虫发展出许多在人类tau病中看到的异常:不溶性tau的积累,进行性神经细胞死亡,行为缺陷和寿命缩短。
然后,研究人员对蠕虫中的所有基因进行了筛选,看看随机敲除其中任何一个是否可以阻止这些变化。这种方法使他们首先鉴定了SUT-2的基因,最近又鉴定了SPOP。
“当我们在tau蠕虫模型中消除SPOP蛋白时,我们看到tau的积累和进行性神经细胞死亡的显着减少以及行为缺陷和寿命的改善,”Eck说。
Kraemer,Eck和该领域的其他研究人员现在正在研究他们在秀丽隐杆线虫模型中的发现是否可以转化为人类的治疗。第一步是看看抑制这些基因是否可以在疾病的小鼠模型中产生类似的保护作用。抑制SUT-2基因的研究很有希望,并且正在研究SPOP。
“我们仍处于开发治疗阿尔茨海默氏症的有效疾病修饰药物的早期阶段,”Kraemer说。“tau抑制剂可能足以治疗单纯的tau病,但对于阿尔茨海默氏症,我认为我们将不得不同时打击tau和淀粉样蛋白才能获得有效的治疗。
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