研究人员解开他汀类药物如何改善血管健康的谜团

使用新的遗传工具来研究人类细胞和小鼠中的他汀类药物，斯坦福医学研究人员和合作者揭示了降胆固醇药物如何保护血管内的细胞。

这些发现为他汀类药物对从动脉硬化到糖尿病等疾病提供奇怪的广泛益处提供了新的见解，这些疾病长期以来在临床上一直存在。

“这项研究让我们在非常深刻的机制层面上理解了为什么他汀类药物在降低低密度脂蛋白之外还有如此积极的作用，”医学教授Joseph Wu博士说，他指的是低密度脂蛋白或“坏”胆固醇。“考虑到有多少人服用他汀类药物，我认为其影响是相当深远的。

他汀类药物是美国处方最多的药物，有超过40万美国人服用。他汀类药物是在 1980 年代从霉菌和真菌中发现的化合物开发的，靶向一种调节肝脏胆固醇产生的酶。但临床试验表明，除了降低胆固醇的能力之外，它们似乎还可以预防心血管疾病。

例如，服用他汀类药物的心力衰竭患者不太可能遭受第二次心脏病发作。它们还被证明可以防止动脉堵塞，减少炎症，甚至降低癌症风险。然而，人们对这些潜在的机制知之甚少。

“他汀类药物的发明是为了通过靶向肝脏来降低胆固醇。但我们不知道心血管系统的目标或途径，“斯坦福心血管研究所讲师、8月<>日发表在《自然心血管研究》上的该研究的共同主要作者Chun Liu博士说。斯坦福心血管研究所博士后沈孟成博士和Wilson Tan博士是其他共同主要作者，Wu是资深作者。

来自菜肴的提示

为了仔细研究他汀类药物对血管的影响，Liu及其同事在实验室培养的源自诱导多能干细胞的人内皮细胞上测试了一种常见的他汀类药物辛伐他汀。内皮细胞构成血管内壁，但在许多疾病中，它们转化为不同的细胞类型，称为间充质细胞，这是不良的替代品。

“间充质细胞功能较差，使组织更僵硬，因此它们不能正确放松或收缩，”刘说。

研究人员怀疑他汀类药物可以减少这种有害的转变。事实上，用辛伐他汀在培养皿中处理的内皮细胞形成了更多的毛细血管状管，这表明它们生长成新血管的能力增强。

处理细胞的RNA测序几乎没有提供任何线索。研究人员看到了基因表达的一些变化，但他们“没有发现任何有趣的东西，”刘说。

直到他们采用了一种称为ATAC-seq的新技术，他汀类药物的作用才变得明显。ATAC-seq揭示了表观遗传水平上发生的事情，这意味着基因表达的变化不涉及基因序列的变化。

他们发现基因表达的变化源于DNA链在细胞核内的包装方式。DNA在我们的细胞中不是以松散的链形式存在，而是围绕蛋白质的一系列紧密线轴，统称为染色质。特定的DNA序列是暴露还是隐藏在这些线轴中，决定了它们的表达量。

“当我们采用ATAC-seq技术时，我们非常惊讶地发现染色质的表观遗传变化非常强劲，”刘说。

ATAC-seq显示辛伐他汀处理的细胞具有闭合的染色质结构，可减少导致内皮到间充质转化的基因的表达。向后工作，研究人员发现辛伐他汀阻止一种称为YAP的蛋白质进入细胞核并打开染色质。

众所周知，YAP蛋白在发育中起着重要作用，例如调节我们器官的大小，但也与癌症中观察到的异常细胞生长有关。

糖尿病一瞥

为了在上下文中观察药物，研究人员在糖尿病小鼠身上测试了辛伐他汀。刘说，糖尿病会导致血管发生微妙的变化，模仿服用他汀类药物的人 - 没有心血管疾病的老年患者中常见的损伤。

他们发现，在服用辛伐他汀八周后，糖尿病小鼠的血管功能显着改善，动脉更容易放松和收缩。

“如果我们能够理解这种机制，我们可以微调这种药物，使其更具体地拯救血管功能，”刘说。

这些发现还提供了血管疾病过程的更详细图片，这可以帮助医生识别和治疗血管损伤的早期迹象。

“在过去的10年里，我一直在服用他汀类药物来降低胆固醇。我也知道它有很好的血管作用。我只是不知道它是如何做到的，“吴说，西蒙·H·斯特策(Simon H. Stertzer)医学博士，也是斯坦福心血管研究所所长。“这项研究解释了如何。