细胞纳米机器人突破揭示侵袭性癌症的原因

科学家们通过使用尖端的显微镜几乎在原子水平上可视化分子，揭示了在我们细胞内运作的最重要和最复杂的“纳米机器人”之一的内部运作。

他们发表在《自然》杂志上的新研究揭示了开启剪接体的关键步骤，剪接体是一种使细胞能够构建复杂蛋白质的细胞机器。

通过详细揭示剪接体是如何被激活的，科学家们认为这一发现可以为更有效地设计针对它的癌症药物铺平道路。

最先进的显微镜

来自伦敦癌症研究所和德国马克斯普朗克多学科科学研究所的国际科学家团队采用最先进的生化和冷冻电子显微镜(cryo-EM)方法来研究剪接体的复杂细节，并回答了关于其工作原理的长期问题。

剪接体像纳米机器人一样运作，处理RNA(从DNA复制的遗传指令)，这是构建复杂蛋白质的关键步骤。

由称为解旋酶的分子马达提供动力，剪接体切割并改变RNA代码以增加遗传指令的复杂性，以便可以从有限数量的基因中制造许多不同的蛋白质。此过程称为拼接。

剪接解释了为什么只有大约20万个基因的人类可以产生数十万种不同的蛋白质。这也可能是人类与果蝇如此不同的一个关键原因，尽管它们具有相似数量的基因。

癌症的标志

剪接体中的突变是癌症的标志 - 它们有助于产生异常蛋白质，从而促进肿瘤生长或使预防癌症的蛋白质失活。

科学家们使用冷冻电镜研究了剪接体，这是一种尖端的显微镜技术，涉及快速冷冻剪接体并用电子轰击它们，以几乎原子级的分辨率获得其分子结构的3D重建。

他们还采用先进的生化工程方法在激活过程中捕获剪接体 - 这是以前从未实现的壮举。这使他们能够剖析剪接体内发生的精确分子机制，就像工程师拆开发动机一样，但在亚微观尺度上。

特别令人感兴趣的是称为SF3B1的核心剪接体亚基，它对剪接体激活至关重要。SF3B1是癌症中变异最多的剪接体基因，特别是在白血病、葡萄膜黑色素瘤以及胰腺癌和前列腺癌中。

研究人员发现，两个分子马达重塑了SF3B1，并在此过程中启动了剪接。

首先，他们表明，一种名为PRP2的分子马达与SF3B1相互作用，并以比以前认为的剪接解旋酶全新的方式工作。PRP2不是停留在剪接体的外部，而是沿着正在处理的RNA链“行走”，一直到剪接体的核心，在剪接体行进时重新排列剪接体结构，并帮助将剪接体切换到活跃状态。研究人员认为，其他解旋酶也可能以这种新的和意想不到的方式起作用。

其次，他们发现另一种名为Aquarius的电机也作用于SF3B1，并且对于激活剪接体至关重要。

这些发现代表了我们对剪接体及其如何被解旋酶激活的理解的根本性进展。

伦敦癌症研究所结构生物学和基因表达教授Vlad Pena教授负责监督研究小组，他说：“剪接体是一种复杂的纳米机器人，它使用分子马达来处理遗传信息。这些信息被传递并形成构建蛋白质的指令。

“我们使用一种新的工程技术来揭示启动剪接体需要两个不同的电机PRP2和Aquarius的帮助。这是我们理解剪接体及其分子马达如何运作的突破性发现。

“剪接在癌症中经常失调，我们希望我们的工作能够激发新的研究，这将有助于设计可以针对剪接过程的新癌症药物。

发现可以为更好的抗癌药物铺平道路

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说：“这些令人兴奋的发现代表了我们对细胞中最重要和最复杂的分子机制之一的理解的根本性进展。剪接体不仅使复杂的生命得以存在，而且当出现问题时，它可以产生有助于燃料或维持癌症的蛋白质。

“通过阐明激活剪接体的逐步过程，这项研究可以为更好的癌症药物铺平道路，以控制其在癌细胞内的运作方式。